文 《環(huán)球企業(yè)家》

當大多數(shù)人對正在全球不斷蔓延的甲型H1N1流感病毒避之唯恐不及的時候，北京科興生物制品有限公司總經(jīng)理尹衛(wèi)東卻在焦急地等待著它。4月28日，美國國家生物技術(shù)信息中心終于在網(wǎng)上公布了來自于美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）的該病毒基因序列。這讓當年曾是SARS疫苗中國課題組負責人的尹不免有些興奮，因為他知道，又有一場“緊急戰(zhàn)役”要開始了。不幸的是，其一語成讖，5月10日晚，四川省發(fā)現(xiàn)了來自中國內(nèi)地的首例甲型H1N1流感病例。

1967年，美國外科醫(yī)生威廉姆・斯圖爾特曾發(fā)表過一段頗富爭議的言論：“該合上關(guān)于傳染病的書本了。我們基本已經(jīng)清除了它們�！笔箩岬姆N種實例證明，他的確過于樂觀了。比如流感這種具有突發(fā)、迅速蔓延、波及面廣等特點的呼吸道傳染疾病，至今就無法完全控制，并周期性地會引發(fā)世界性大流行。而眼下首發(fā)于墨西哥、俗稱為“豬流感”的甲型H1N1病毒，更是經(jīng)由大范圍的傳播、重組、變異，最後形成為一種不同于以往歷次病例的奇異組合。

然而雖然這種威脅不可預(yù)測，但當適用于計算機領(lǐng)域的“摩爾定律”被不斷翻新時，在生物化學領(lǐng)域，也有理由相信，相比斯圖爾特的年代，我們更應(yīng)具有自信的資本—而它已不再是盲目的了。

與時間博弈的殺毒者

這源自第一時間的更好準備：突發(fā)狀況下，分秒之差就可能永遠喪失掉一個機會。而對于這一點，尹衛(wèi)東可能再熟悉不過了。

尹領(lǐng)導的科興是中國國家藥監(jiān)局唯一審批的大流行流感疫苗生產(chǎn)機構(gòu)。2001年才注冊成立的這家民營企業(yè)能獲得如此殊榮，很大原因歸功于其2005年底研發(fā)出的全球第一支SARS病毒滅活疫苗。不過晚于疫情爆發(fā)時兩年有余的這項成果，注定沒有了即時的用武之地，這也讓科興在該項目上無一分錢進帳�！奥殬I(yè)良知驅(qū)動著我們?nèi)プ鲅芯�，然而作為企業(yè)又必定要贏利。”尹衛(wèi)東對《環(huán)球企業(yè)家》說，“針對大疫情的疫苗防控，歷來就是一個巨大的需求市場�！�

事實上，關(guān)于SARS的研究也留下了珍貴的“遺產(chǎn)”，除了時間上的教訓外，最重要的就是科興與中國CDC合作的“大流行流感疫苗研制”項目。而很快，它就得到了回報：與2005年11月中國正式確診首例人禽流感患者幾乎同時，科興就拿出了人用禽流感疫苗—早在一年多前，它就同中國CDC共同啟動了這項科研。目前該疫苗已進入國家儲備，并小有收益。

所以，面對這次甲型H1N1病毒的侵襲，科興已比當初更加鎮(zhèn)定。在疫情發(fā)生之後，它成立了包括尹衛(wèi)東在內(nèi)的十幾人專門小組，開始從生產(chǎn)、信息采集、國際聯(lián)絡(luò)、疫苗審批等多方面著手。憑借已搭建好的技術(shù)平臺，科興自信，一旦拿到毒株，在推出疫苗的速度上，就能不落後于任何國際領(lǐng)先疫苗生產(chǎn)企業(yè)。

個中機會早已被市場洞悉。短短一個月以來，上市公司生物制藥板塊大幅上漲，多支股票連續(xù)兩天封于漲停。但值得注意的是，眼下科興停掉作為其主要收入來源的部分常規(guī)流感疫苗生產(chǎn)線，全力備戰(zhàn)H1N1流感的做法，對于大多數(shù)企業(yè)來說卻是頗具風險的。因為生產(chǎn)疫苗的關(guān)鍵—毒株，一般都是由世界衛(wèi)生組織（WHO）僅向各國CDC發(fā)送，其他機構(gòu)無法直接獲得。5月9日晚，美國疾控中心宣布無償提供的三個從患者身上分離出的病毒株，已運抵中國CDC實驗室。但那也僅僅是作研究之用，要付之于生產(chǎn)，仍需時日。為了保證疫苗的安全性，目前在全球只有位于英國、加拿大及美國的四間實驗室獲準了研制流感疫苗的種子病毒，而他們也是科興和其他國際疫苗企業(yè)獲得病毒株的唯一渠道。

“中國政府正爭取成為第五個實驗室，這還要求大量資金、技術(shù)方面的投入與審核。”尹衛(wèi)東說。不過沒有和CDC形成像科興那樣密切關(guān)系的企業(yè)，卻不敢像它那樣懷揣過多希望。本刊聯(lián)系的天壇生物、中牧股份以及華蘭生物等國內(nèi)其他主要疫苗生產(chǎn)企業(yè)中，基本都還沒有研發(fā)甲型H1N1流感疫苗的計劃，“觀望和等待”是他們目前唯一能做的。

據(jù)WHO最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球流感疫苗的產(chǎn)量每年大約在7.8億左右。因此，當疫情所波及的范圍越來越廣時，考慮到68億的世界人口，嚴格的生產(chǎn)授權(quán)與產(chǎn)能的局限之間就不可避免地形成了一種天然的供需矛盾。況且專家還表示，從胚種毒株發(fā)展成公眾可使用的疫苗，需要耗時4-6個月。這意味著，全球研制出首支疫苗的時間最早也將在9月上旬。

其實相比十幾年前，這已經(jīng)取得了很大的進步。傳統(tǒng)上的遺傳技術(shù)需先了解基因的產(chǎn)物再對其進行操作，而創(chuàng)始于1989年的反向遺傳技術(shù)則首先根據(jù)基因組上的位置對潛在基因進行推斷，然後直接采用病毒的遺傳材料,在培養(yǎng)細胞中重新拯救出活病毒物質(zhì)。通過這種曾廣泛應(yīng)用于禽流感疫苗研制上的熱門技術(shù)，不僅能對病毒致病的分子機理等進行研究,并得到減毒毒株，更重要的是，它大大加快了新型疫苗研制的速度和安全性，否則以往花上一兩年的時間都可能對病毒的序列型狀還搞不清楚。

但對于那些翹首以待的人們來說，4-6個月的時間仍稍嫌過長—是的，企業(yè)錯失的僅僅是商機，而他們失去的將可能是健康，甚至生命。

這就讓一些風投支持的新興生物公司得以浮出水面。多年來，對于流感疫苗的主流方法仍然是老式的雞胚培育法，這也是造成其過程緩慢的根本原因。而近幾年，矽谷對基因的熱衷，卻衍生出一種利用細胞培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)流感疫苗的新方法，它可以將培植時間縮短一半。Vical 和Novavax兩家聲稱已掌握該項技術(shù)的美國新創(chuàng)企業(yè)眼下都在對參與“豬流感”疫苗的研制躍躍欲試。

不過世界各大領(lǐng)先制藥公司對此卻是審慎的。1976年美國新澤西那次同樣由H1N1病毒引起的流感，所留下的教訓至今值得警惕：彼時，真正由流感造成的死亡案例只有一起，而其疫苗所產(chǎn)生的副作用卻帶來了25人死亡、千余人受傷的危害。截至目前，美國諾華是唯一一家通過流感細胞培養(yǎng)設(shè)備審核的疫苗制造商，而上世紀90年代就開始進行細胞培養(yǎng)技術(shù)的葛蘭素史克（GSK），盡管已經(jīng)在運用此法開發(fā)和生產(chǎn)流感疫苗方面取得了可靠的途徑記錄，但它仍對本刊表示，為了保證功效、標準化和安全性，這種生產(chǎn)流程還需要更長時間驗證。

看似無傷大雅的流感每年卻在全球吞噬著25萬-50萬人的生命，而大流行流感病毒更是由于其變異性，常常使科研滯後于其所造成的危害。于是長期以來，人們一直在思考著如何爭取主動，讓疫苗更好的起到預(yù)防作用。這就是對于廣譜流感疫苗的研究：區(qū)別于隨著病毒變異需及時更換毒株的同亞型疫苗，它具有交叉保護的效果。雖然可能針對性稍差，但哪怕效果僅有60%或再低，依據(jù)流行病學分析，也能阻斷世界范圍的傳播。

科興的“大流行流感疫苗研制”項目正同時進行著這種廣譜流感疫苗的研制工作。而GSK的行前疫苗Prepandrix目前已獲得歐洲批準，它可以針對幾種H5N1（即禽流感）病毒毒株加強免疫保護。含諾華專利佐劑MF59配方的禽流感大流行前試驗疫苗Aflunov，也可在6年的免疫期後，通過加強一針，對所有已知的H5N1變異株起到交叉保護的反應(yīng)。

佐劑也是疫苗生產(chǎn)企業(yè)積極進行的研發(fā)課題，如果將免疫增強劑或免疫調(diào)節(jié)劑加入疫苗配方中，可加強、加速和延長針對疫苗中抗原所期望的免疫應(yīng)答，這從某種角度上起到了提高疫苗產(chǎn)量的作用。

沒錯，相對于疫苗培育技術(shù)上的“冒險革新”，這才是一些國際疫苗企業(yè)更愿有所突破的領(lǐng)域。

檢測戰(zhàn)

然而一種新型藥物的誕生，大多要歷經(jīng)數(shù)年、投入數(shù)億美元。這種高昂的研發(fā)成本非國內(nèi)一般企業(yè)所能承擔。更何況目前瑞士羅氏公司的抗病毒藥物“達菲” 對于甲型H1N1流感病毒具有明顯的治療效果，在得到了WHO推薦後，業(yè)已在我國批準上市。所以，中國大部分相關(guān)企業(yè)和機構(gòu)主要選擇以提供“病毒檢測”的方式參與其中。

5月9日，周六。當本刊聯(lián)系到華大基因下屬的北京華大吉比愛生物技術(shù)有限公司副總經(jīng)理和研發(fā)負責人陳唯軍時，他正和同事在公司加班—此前的五・一假期，他們也是這樣度過的。作為中國第一例SARS病毒基因組序列、第一例人禽流感病毒基因組序列、第一株人-豬鏈球菌基因組序列的完成者，華大基因也在4 月下旬疫情公布之後，就迅速意識到這可能又將是一次世界性蔓延的傳染性疾病。于是，在總裁汪建指示下，其立刻成立了由陳唯軍領(lǐng)導的突發(fā)疫情應(yīng)急攻堅小組，并且汪要求，各部門都要為該小組的任何要求開“綠燈”。

但與以往不同，由于當時中國內(nèi)地沒有疫情，因此無法獲得毒株，而這同樣也就意味著無法對病毒進行基因測序。不過相比疫苗的研制，在檢測方面，只要想辦法，企業(yè)還是可以找到可利用的渠道。

其實在得到病毒的基因序列之前，陳唯軍和其團隊也并不是無事可做。他們首先對病毒庫中的所有甲型和H1N1型病毒的序列進行分析，通過實驗室模擬試驗，設(shè)計出了通用檢測方案。4月28日，它通過內(nèi)部途經(jīng)趕在其公開之前獲得了美國CDC檢測出來的病毒序列，經(jīng)過對比分析，其將本次病毒鑒定為新型 A(H1N1)亞型（現(xiàn)改名為甲型H1N1）病毒株：它混合了北美豬流感病毒、北美禽流感病毒、人流感病毒和亞歐豬流感病毒等四種基因片段。

基于此，華大基因設(shè)計出了高特異性的甲型H1N1病毒實時熒光定量PCR檢測、巢式PCR檢測、PCR測序分型及全基因組測序分析四個層次的檢測方案，并研制出可在普通實驗室使用的快速診斷試劑—從開始對病毒基因測序、分析到拿出檢測方案，前後不到兩天時間。5月8日晚，它把該研究結(jié)果報告提交給了 WHO。

而後，華大基因開始與其合作夥伴軍事醫(yī)學科學院五所著手組裝檢測試劑盒。截止5月9日，先期的一萬份試劑已經(jīng)通過軍事醫(yī)學科學院的系統(tǒng)進行了免費分發(fā)，同時準備了約兩萬份的存貨。華大基因的網(wǎng)站上也注明了其索取甲型H1N1快速診斷試劑的途徑。

接下來，與大多數(shù)企業(yè)一樣，它所能做的也只有等待了。陳唯軍他們期待著WHO能夠?qū)ζ涮峤坏姆桨附o予回復(fù)，以便盡快將他們的檢測試劑在發(fā)生疫情的國家進行實際應(yīng)用，這樣一來，就可以根據(jù)反饋信息對現(xiàn)有方案進行完善。應(yīng)急小組中一位負責免疫研發(fā)的項目經(jīng)理郝志波告訴《環(huán)球企業(yè)家》，公司已經(jīng)備齊了車輛、防護裝備�！耙坏┬枰�，就可以馬上開展相關(guān)檢測工作。”與此同時，在國內(nèi)，他們也向衛(wèi)生部和國家藥監(jiān)局申請了“綠色通道”，以期盡快拿到快速診斷試劑的批文。

而就在華大基因還在盼望著能將自己的研究成果無償造福于世界各國的時候，北京另一家企業(yè)——索奧生物技術(shù)有限公司卻已經(jīng)迎來了一批墨西哥客戶。

據(jù)其負責人史成軍對本刊稱，早在華大基因前，他們就通過一家以色列的企業(yè)獲取了甲型H1N1病毒的基因序列，這使其在4月25日晚完成了核酸檢測引物的合成，并馬上委托生產(chǎn)部門生產(chǎn)，然後對試劑進行優(yōu)化、測試等工作。三天后，它就生產(chǎn)出了針對該病毒的檢測試劑盒，其可在2個小時之內(nèi)完成從樣品處理到實驗結(jié)束的全過程�！拔覀兪菄鴥�(nèi)第一家生產(chǎn)出甲型H1N1流感快速檢測試劑盒的企業(yè)�！笔烦绍娬f。而如華大基因一樣，其為此付出的代價也是超額的工作量，史的團隊甚至把被子都搬到了辦公室的沙發(fā)上。如今，其已生產(chǎn)出了約3萬份檢測試劑，并第一時間派送到全國各地出入境檢驗檢疫中心。

當本刊記者在索奧公司采訪時，恰逢墨西哥連熙貿(mào)易服務(wù)有限公司駐北京商務(wù)經(jīng)理阿圖龍來洽談購買事宜。阿圖龍表示，他們打算在中國一共采購300萬份檢測試劑，其中100萬份給政府，得到其認可後，再采購200萬份用于商業(yè)銷售。索奧當即答應(yīng)立即發(fā)100份檢測試劑到墨西哥進行臨床檢測試驗。

對索奧來說，這筆交易無疑意義重大。由于種種原因，國內(nèi)的檢測試劑較難打入國際市場，史成軍希望這次能夠成為一個突破口。而生產(chǎn)出檢測試劑之後，他們也在第一時間向WHO進行了報告—而有了這份報告，則意味著在贏得墨西哥政府認可方面增加了籌碼。

到目前為止，國內(nèi)除了華大基因和索奧外，達安基因、上海復(fù)星等企業(yè)也都公布了檢測方案。但華大基因的研究發(fā)現(xiàn)，這次的甲型H1N1流感病毒的變異率大概在8%左右，這表示，所有這些機構(gòu)公布出來的檢測引物很有可能與已只知類型存在交叉，也就是檢測結(jié)果只能算是“高度疑似”—這一點WHO也承認。“要確診病例只能通過病毒基因測序�！标愇ㄜ娬f。

互聯(lián)網(wǎng)追蹤令

當埃斯蒂・拉莫納卡在墨西哥東南海上享受著她美妙的五月春假時，絕不會想到一周之後，當她飛回紐約的家時，不僅帶回了曬成古銅色的肌膚，更帶回了在墨西哥爆發(fā)并已導致上百人死亡的甲型H1N1流感病毒。更為不幸的是，她在紐約圣弗朗西斯高中的十幾名同學也都以同樣的方式無意間做了這種病毒的傳播者：他們都在墨西哥度完假後飛回紐約，然後和100多名高中同學進行聚會。結(jié)果你已經(jīng)預(yù)料到了：更多的學生開始出現(xiàn)發(fā)燒、喉嚨疼痛和發(fā)炎等癥狀，隨後學生們的家人也陸續(xù)發(fā)病，最終地處皇后區(qū)的圣弗朗西斯高中迅速成為了甲型H1N1流感在紐約的集中發(fā)病區(qū)。

拉莫納卡和她同學們的倒霉經(jīng)歷恰恰印證了流行病學家們的研究假設(shè)—如果要了解傳染病是怎樣傳播的，首先要了解人類經(jīng)由交通網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)流動的情況。看一看甲型H1N1流感在美國爆發(fā)的幾個地點吧！紐約、洛杉磯、芝加哥、休斯頓—無一不是重要的交通樞紐城市。而掌握了人們的行蹤與互動情況，就大致可以計算出流感的傳播方向了。不過，這已非人力所及—好在，這是一個網(wǎng)絡(luò)時代。

這些日子，美國印第安納大學信息學教授Alessandro Vespignani和他的GLEaM項目組每天都在密切追蹤甲型H1N1流感可能的傳播動向，并將基于高性能計算機及數(shù)值模擬技術(shù)做出的關(guān)于全球、美國和歐洲三個范圍的最新版本疾病風險評估報告，每隔一兩天就更新到它的網(wǎng)站上。而其借用的數(shù)據(jù)主要就是每天在美洲、歐洲、亞洲各地區(qū)之間穿梭的無數(shù)航班的信息。

“我們會考慮不同的交通媒介，既包括長程的跨洋飛行移動，也包括短程的汽車通勤移動�！盫espignani向《環(huán)球企業(yè)家》介紹道。然後，基于一個“全球疾病傳播模型”，他們再評估出各地流感爆發(fā)的風險并計算出可能的病例數(shù)。

當然，這也并不是一件完全交付于電腦的工作，比如最為重要的建立模型，就需要人類取舍的智慧：選擇那些與所探究問題最為切近的要素而忽略其他，Vespignani的研究組就是從最簡單的初始條件開始出發(fā)，先設(shè)定沒有抗流感藥物、沒有人員流動控制等等最為簡化的條件，這就得出一個最糟情況下的模擬結(jié)果，即風險預(yù)測地圖，它將顯示在某一天某一地區(qū)有多大的概率會發(fā)現(xiàn)一個感染者，以及大概會有多少人被傳染。

由于研究組對每一個初始條件都做多次模擬，每一次模擬過程都是隨機的，因而最後的結(jié)果將會在一個范圍內(nèi)波動。此後，再根據(jù)每天的新病例修正模型中設(shè)定的初始條件，加入一些諸如使用抗生素、減少航空流量等等限制性條件，這樣就得出了相對較好情況下的預(yù)測。

而離印第安納大學北部不遠的西北大學，工程科學和應(yīng)用數(shù)學教授Dirk Brockman也領(lǐng)導著一個小組在從事類似的研究項目，他們所使用的方法更加有趣—通過跟蹤鈔票是如何流動的來了解人們的行蹤，進而預(yù)測流感病毒的傳播。

值得注意的是，盡管兩個研究組所采用的模型、計算方法以及樣本維度完全不同，但卻得出了極為相近的模擬實驗預(yù)測結(jié)果，這無疑證明了他們方法的可靠性。

而在更多的大學和研究機構(gòu)中，關(guān)于全球疾病傳播預(yù)測與控制的創(chuàng)新研究也比比皆是。比如麻省理工大學就試圖將可以接入全球衛(wèi)星定位系統(tǒng)的芯片植入手機，進而追蹤分析哪些人可能與被傳染者產(chǎn)生危險接觸。而匹茲堡大學，更是在美國國家健康學會的幫助下打造了一個擁有130萬人口的“第二人生”，來模擬面對疫情這樣的突發(fā)狀況時人們會如何應(yīng)對。

“定位”、“虛擬”很熟悉不是嗎？如果再加上社交網(wǎng)站或web 2.0，那麼科技界當前的所有時髦技術(shù)就都齊了。事實上，西雅圖一家新創(chuàng)的生物監(jiān)管網(wǎng)站，也正是通過監(jiān)測分析社交網(wǎng)站的流量和用戶行為，再輔以官方數(shù)據(jù)，而發(fā)現(xiàn)了墨西哥的疫情—這甚至早于當?shù)卣�府的官方公告。當然，別忘了谷歌，它專門預(yù)測流感趨勢的網(wǎng)站（Flu Trends）可是常常比官方的報告提前至少一周。

其實這種依靠行為熱度監(jiān)測疫情的做法可以說由來已久，如同從Twitter、Facebook上或者谷歌搜索的關(guān)鍵詞頻率中能洞悉出些許端倪來一樣，藥店里感冒藥的銷售情況也能一定程度上說明流感的嚴重情況。不過，無法忽略的是，線下的這種監(jiān)測存在著一定的噪音：比如藥品的促銷。至于信息日益碎片化的線上，無須贅述，噪音更是隨處可見。

從另一角度看，甲型H1N1流感疫情也正充當了各種新銳科技工具自身實力的絕妙試驗場—對于生物制藥領(lǐng)域中的每一參與者來說，又何嘗不是如此？

真誠相待，以誠還誠。